组合拳对立新冠肺炎除了瑞德西韦医治HIV疟疾的药都敞开测验

2020-03-25 19:35:45 作者:责任编辑NO。谢兰花0258 责任编辑:责任编辑NO。谢兰花0258
科学家建议了数十种现有化合物进行测试,但世卫组织正在关注它所说的四种最有希望的疗法:一种为瑞德西韦,另一种是疟疾药物氯喹和羟氯喹,两种艾滋病毒药物洛匹那韦和利托那韦的组合以及干扰素,一种能够在一定程度上帮助削弱病毒的免疫系统信使。

作者:步摇

编辑:tuya

出品:财经涂鸦

本文来自《Science》3月22日发布的报道。

一种已经用于抗击艾滋病毒的药物组合,二战期间首次测试的疟疾治疗方法和去年治疗埃博拉病毒的这些药物都被用于新冠病毒的测试中。

这些药物中的任何一种都能成为拯救COVID-19患者免于严重伤害或死亡的关键吗?星期五,世界卫生组织(世卫组织)宣布了一项名为SOLIDARITY的大型全球性试验,以寻找是否可以用于治疗新冠状病毒。

这是史无前例的努力,以快速收集可靠的科学数据。这项研究可能包含数十个国家的数千名患者,其设计目的是尽可能地简单,以至于即使被COVID-19患者包围到不堪重负的医院也能参加。

约有15%的COVID-19患者患有严重疾病,医院不堪重负,迫切需要治疗。因此,研究人员和公共卫生机构不只是从头开始提出可能要花费数年时间开发和测试的化合物,而是希望将已获批准用于其他疾病且已知在很大程度上是安全的药物重新利用。他们还正在研究未经批准的药物,它们在应用于另外两种致命的冠状病毒的动物研究中表现良好,后者可导致严重的急性呼吸道综合症(SARS)和中东呼吸综合症(MERS)。

减慢或杀死新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的药物,可以挽救重病患者的生命,但也可以预防性给予,以保护医护人员和其他感染风险高的人。治疗还能够大大减少患者在重症监护室花费的时间,从而腾出关键的医院病床。

科学家建议了数十种现有化合物进行测试,但世卫组织正在关注它所说的四种最有希望的疗法:一种为瑞德西韦,另一种是疟疾药物氯喹和羟氯喹,两种艾滋病毒药物洛匹那韦和利托那韦的组合以及干扰素,一种能够在一定程度上帮助削弱病毒的免疫系统信使。

关于在COVID-19患者中使用它们的一些数据已经出现,在中国进行的一项小型研究中,HIV组合无效,但WHO认为有必要对大量患者进行大规模试验。

当确诊为COVID-19病例的人被视为符合条件时,医生可以将患者的数据输入WHO的网站,包括任何可能改变疾病进程的潜在疾病,例如糖尿病或HIV感染。参与者必须签署一份知情同意书,并将其扫描并以电子方式发送给WHO。在医师说出他或她的医院可以买到哪些药物后,网站将把患者随机分配到其中一种可用药物或针对COVID-19的当地标准护理。

世卫组织免疫疫苗和生物学部门的医务人员安娜·玛丽亚·埃纳索·雷斯特雷波(Ana Maria Henao-Restrepo)说:“此后,无需再进行任何测量或记录。”她说,医生将记录患者离开医院或死亡的日期,住院时间以及患者是否需要氧气或通气。”

该设计不是医学研究的标准双盲,因此患者在清楚自己收到了候选药物后可能会有安慰剂的作用。但是世卫组织表示,必须在科学严谨与速度之间取得平衡。Henao-Restrepo说,不到两周前就提出了“团结”的想法,该机构希望在下周建立支持文档和数据管理中心。她说:“我们正在以创纪录的时间做到这一点。”

纽约大学Langone医学中心的生物伦理学家Arthur Caplan说,他喜欢这项研究的设计。卡普兰说:“没人想加重那些不堪重负和冒险的前线护理员的负担。”

Caplan建议,那些负担不重的医院也许可以记录更多有关疾病进展的数据,例如通过跟踪体内的病毒水平。

柏林大学诊所慈善机构的病毒学家克里斯蒂安·德罗斯滕(Christian Drosten)说,但是对于公共卫生而言,世卫组织目前想要衡量的简单结果才是唯一相关的结果:“我们对这种疾病的了解不足,无法确定当这种疾病发生时意味着什么。例如,喉咙的病毒载量减少了。”

周日,法国国家医学研究所(INSERM)宣布将协调在欧洲进行的名为Discovery的附加试验,该试验将遵循WHO的范例,并将包括来自至少7个国家的3200名患者,其中800名来自法国。该试验将测试相同的药物,但氯喹除外。

Heneo Restrepo说,其他几个国家或医院群也可以组织附加研究。他们可以自由进行其他测量或观察,例如病毒学,血气,化学和肺部成像。她说:“尽管对疾病的自然病史或试验疗法的效果进行有组织的补充研究很有价值,但它们并不是核心要求,”

Restrepo说,由一月以来一直在评估候选疗法证据的一组科学家为世卫组织汇总了首先要测试的药物清单。该小组选择了最有可能起作用的药物。先前使用的安全性数据最多;如果试验表明他们有效,则可能会提供足够的药物来治疗大量患者。

以下是SOLIDARITY将测试的治疗方法:

瑞德西韦

新的冠状病毒使这种化合物再次发光。最初由吉利德(Gilead)开发的用于对抗埃博拉病毒和相关病毒的病毒,瑞德西韦能够最终靠抑制一种关键的病毒酶RNA依赖性RNA聚合酶来关闭病毒复制。

去年,在刚果民主共和国埃博拉疫情爆发期间,研究人员对瑞姆昔韦和其他三种疗法进行了测试。它没有显示效果,但是它靶向的酶在其他病毒中也是类似的.2017年,北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员在试管和动物研究中表明,该药物可以抑制引起SARS和MERS的冠状病毒。

当病情恶化时,在美国诊断出的第一位COVID-19患者(华盛顿州Snohomish县的一名年轻人)接受了瑞德西韦治疗。根据《新英格兰医学杂志》(NEJM)的病例报告,他第二天有所改善。一名接受了瑞德西韦加州患者,医生认为可能无法治愈,但他也康复了。

这些来自个别病例的证据并不能证明药物是安全有效的。不过,从SOLIDARITY试验中的药物来看,“瑞德西韦最有可能在临床上使用”,复旦大学的姜世勃说,他长期从事冠状病毒治疗,姜世勃倾向认为大剂量服用该药而不会引起毒性。

但是,与大多数其他药物一样,如果在感染早期就给予治疗,可能会更有效,爱荷华大学的冠状病毒研究员斯坦利·珀尔曼说。他说:“真正想做的是向患有轻度症状的人服用这种药,“但你不能这样做,因为它是静脉药物,价格昂贵,而且每100个人中就有85个人不需要它。”

氯喹和羟氯喹

世卫组织设计团结的科学小组最初决定将这对组合排除在试验之外,但在3月13日于日内瓦举行的一次会议上改变了主意,因为该药物在许多国家“受到了广泛关注”。世卫组织工作组研究了药物的潜力,“需要检查新出现的证据,以就其潜在作用做出决定。”

可用数据很少。这些药物通过降低内体的酸性来起作用,这些内吞是细胞用来吸收外部物质的细胞内隔室,某些病毒可以共同进入细胞。但是SARS-Cov-2的主要进入途径是不同的,利用其所谓的刺突蛋白附着在人细胞表面的受体上。细胞培养研究表明,氯喹对SARS-CoV-2具有一定活性,但所需剂量通常很高,并且可能引起严重的毒性。

在随机临床试验中,氯喹对其他两种病毒性疾病登革热和基孔肯雅病的研究结果令人鼓舞。给予氯喹后,感染基孔肯雅热的非人类灵长类动物的情况更糟。“研究人员曾尝试过将这种药物用于一种又一种的病毒,并且在人类中从未奏效。所需的剂量太高了。”德国吉森大学肺部感染专家Susanne Herold说。

来自COVID-19患者的结果模糊不清。据报道,治疗百余例氯喹患者的研究人员在BioScience的一封信中宣称其益处,但尚未公开该说法的基础数据。世卫组织指出,在中国总共进行了20多次COVID-19研究,其中使用了氯喹或羟氯喹,但很难得出结果。“世卫组织正在与在日内瓦访问团的中国同事接触,并获得改善合作的保证;但是,有关氯喹研究的数据尚未共享。”

法国的研究人员发表了一项研究,他们用羟氯喹治疗了20名COVID-19患者。他们得出的结论是,该药物可大幅度的降低鼻拭子中的病毒载量。但这不是随机对照试验,也没有报告死亡等临床结果。在周五发布的指南中,美国重症监护医学会表示:“没有足够的证据表明关于在COVID-19的重症成人中使用氯喹或羟氯喹的建议。”

特别是羟氯喹弊大于利。该药物具有多种副作用,在极少数情况下会伤害心脏。加利福尼亚大学圣地亚哥分校的传染病医生戴维·史密斯说,由于患有心脏病的人患严重COVID-19的风险较高,因此值得关注。他说:“这是一个警告信号,但我们仍然有必要进行试验。”而且,急于将其用于COVID-19的药物可能使需要该药物的人更难以治疗类风湿性关节炎或疟疾。

利托那韦/洛匹那韦

这种以Kaletra品牌销售的组合药物于2000年在美国获准用于治疗HIV感染。雅培公司开发了洛匹那韦,专门用于抑制HIV的蛋白酶,这是一种在新病毒组装过程中将长条蛋白质链切割成肽的重要酶。由于洛匹那韦在人体中会被我们自己的蛋白酶迅速分解,因此给予洛托那韦(另一种蛋白酶抑制剂)的水平较低,可使洛匹那韦持续更长的时间。

该组合也可以抑制其他病毒的蛋白酶,特别是冠状病毒。尽管这些试验的结果尚不明确,但它在感染MERS病毒的mar猴中已显示出功效,并且也已在SARS和MERS患者中进行了测试。

但是,COVD-19的首次试验并不令人鼓舞。中国武汉的医生每天两次给199名患者服用洛匹那韦/利托那韦2片,加标准护理或仅标准护理。他们在3月15日的NEJM中报道,两组之间没有显着差异。但是作者警告说,病人病得很重(超过五分之一的人死亡),因此治疗可能为时已晚,无法提供帮助。虽然这种药物通常是安全的,但它可能会与通常用于重症患者的药物发生相互作用,医生警告说,这可能会导致严重的肝脏损害。

利托那韦/洛匹那韦+干扰素

SOLIDARITY还将拥有将两种抗病毒药物与干扰素-β的组合,干扰素-β是一种调节体内炎症的分子,在感染MERS的小猿中也显示出作用。目前正在沙特阿拉伯的MERS患者中,在该疾病的首项随机对照试验中对这三种药物的组合进行测试。

Herold说,但是对严重COVID-19的患者使用干扰素-β可能有风险。她警告说:“如果在疾病晚期给予,可能很容易导致更严重的组织损伤,而不是帮助患者。”

数千名患者

SOLIDARITY试用版的设计可以随时更改。全球数据安全监视委员会将定期检查中期结果,并确定四方组中的任何成员是否具有明确的作用,或者是否可以将其丢弃,因为显然没有。该试验还可以添加其他几种药物,包括日本富山化学公司生产的流感药物favipiravir。 Henao-Restrepo说,为了从研究中获得可靠的结果,可能需要招募数千名患者。阿根廷,伊朗,南非和其他几个非欧洲国家已经签约。Henao-Restrepo说,世卫组织还希望进行预防性试验,以使用相同的基本方案来测试可以保护医护人员免受感染的药物。 根据INSERM今天的新闻稿,该试验的欧洲同行Discovery将招募来自法国,西班牙,英国,德国和荷比卢三国的患者。该试验将由里昂大学医院中心的传染病研究员佛罗伦萨·阿德(Florence Ader)主持。 Henao-Restrepo说,在爆发期间进行严格的临床研究始终是一个挑战,但这是抵抗病毒的最好方法:“快速获得答案,试图找出有效和无效的方法很重要。”我们大家都认为,随机证据是做到这一点的最佳方法。

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